Yaz yakında geliyor, vücudunuza hazır mısınız?
Obezite küresel bir salgın haline geldi ve obezite insidansı dünyadaki ülkelerde yükselmeye devam ediyor. Dünya Sağlık Örgütü'ne (WHO) göre, dünya çapında yetişkinlerin% 13'ü obeziteden muzdariptir. 507 milyondan fazla insan tip 2 diyabetten muzdariptir ve 890 milyon obeziteden muzdariptir. Glukagon benzeri peptit -1 reseptörü (GLP -1 R), glikoza bağlı insülinotropik polipeptit reseptörü (GIPR) ve glukagon reseptörü (GCGR), insan vücudunda kan şekeri dengesini korumak için önemli "regülatörler" dir. Daha da önemlisi, obezite ayrıca metabolik sendroma ve tip 2 diyabet, hipertansiyon, alkolsüz steatohepatit (NASH), kardiyovasküler hastalık ve kanser gibi çeşitli komplikasyonlara neden olabilir.
Haziran 2021'de FDA, Novo Nordisk tarafından geliştirilen bir kilo kaybı ilacı olan semaglutidin listesini onayladı. Mükemmel kilo kaybı etkisi, iyi güvenliği ve misk gibi ünlülerin tanıtımı nedeniyle, semaglutid tüm dünyada popüler hale geldi ve hatta bir ilacı bulmak zorlaştı. Novo Nordisk tarafından yayınlanan 2022 yıllık raporuna göre, Semaglutide'nin 2022'deki satışları 12 milyar dolara ulaşacak.
GLP -1 R, insülin salınımını teşvik eder, glukagon sekresyonunu inhibe eder, iştahı azaltır ve kan şekerini ve vücut ağırlığını azaltır; GIPR, kan şekeri yükseldiğinde insülin sekresyonunu arttırır, kan şekeri düşük olduğunda glukagon salınımını uyarır ve lipit metabolizmasında rol oynar; GCGR, karaciğer şekeri, lipit ve protein metabolizmasını düzenler. En etkili tedaviler şu anda semaglutid ve GLP -1 R/GIPR çift agonist tirzepatid gibi GLP -1 R agonistleri içerir. Bu ilaçlar, kan şekeri homeostazını düzenleyen anahtar reseptörleri aktive ederek çalışır, ancak bu ilaçlar GCGR'yi hedeflemez.
2. Araştırma odağı
Son zamanlarda, retatrutid adı verilen bir ilaç (LY3437943, retatrutid olarak da bilinir), obezite tedavisinde GLP -1 R, GIPR ve GCGR'nin üçlü aktivasyonu ile önemli etkiler göstermiştir (Şekil 1). Karşılık gelen endojen peptit ile karşılaştırıldığında, retatrutid GIPR üzerinde 8.9 kat daha güçlüdür ve 0. 3 ve 0. GCGR ve GLP1R'de sırasıyla 4 kat daha az güçlüdür. Retatrutid, obezite ve metabolik hastalıkların tedavisinde büyük bir potansiyel göstermiştir. Eşsiz moleküler yapısı sadece ilaç stabilitesini ve biyoyararlanımını iyileştirmekle kalmaz, aynı zamanda yarı ömrünü önemli ölçüde uzatır ve klinik uygulamalarda iyi performans gösterir. Daha fazla araştırma ve tanıtımla, Retatrutide'nin önümüzdeki birkaç yıl içinde gişe rekorları kıran bir ilacı olması bekleniyor ve dünyadaki milyonlarca hastaya iyi haberler getiriyor.
3. Araştırma Sonuçları
3.1. Retatrutid, obez farelerde tirzepatide göre daha güçlü kilo kaybına neden oldu, bu da GCGR'yi aktive ederek ve böylece enerji harcamalarının arttırılmasıyla elde edildi.
3.2. Tip 2 diyabetin bir Faz II klinik çalışmasında, retatrutid, 24 haftada ortalama% 17.5 ve 12 mg doz grubunda 48 haftada% 24.2 oranında azalttı. Retatrutid, gelişmiş kan şekeri kontrolü ve önemli kilo kaybı gösterdi ve güvenliği, onaylanmış bazı GLP1RA'larla karşılaştırılabilirdi.
4. Yapısal analiz
Retatrutid'e bağlı GLP -1 R, GIPR ve GCGR yapıları kriyo-elektron mikroskopisi (kriyo-EM) teknolojisi kullanılarak belirlendi (Şekil 2). Bu yapılar, korunmuş kalıntılar ve farklı reseptöre özgü kalıntılarla farklı etkileşimlerle ortak etkileşimleri koruyarak retatrutidin üçlü agonist etkilere nasıl ulaştığını ortaya koymaktadır.
Sekans perspektifinden bakıldığında, retatrutid (Şekil 3), GIP peptit omurgasına dayanarak tasarlanmış 39 amino asitten oluşan tek bir peptittir ve GCGR, GIPR ve GLP -1 r üzerinde üçlü agonist aktivite elde edebilir. Peptit omurgası dizisi, 2, 20 ve 13. pozisyonlarında kodlamayan üç amino asit kalıntısı içerir: AIB2 (-aminoisobutirik asit) DPP4 (bir peptit hidrolaz) tarafından hidrolize karşı stabilite sağlar, AIB20, GIP aktivitesini optimize eder ve farmakokinetiği optimize eder ve farmakokinetiği (PK) (PK) ve amel13 (-Mell-l-leukin) aktivitesini geliştirir. Omurga, 17. lizin kalıntısında bir bağlayıcı yoluyla C20 yağ asidi dikarboksilik asit kısımına bağlanır ve plazma albümine (insan serum albümini) bağlanmasına izin verir ve istenen farmakolojik özellikler sağlarken farmakokinetik yarılanma ömrünü uzatır.
5. Sonuç
Çalışma, GLP -1 R, GIPR ve GCGR'yi aynı anda aktive eden tek bir molekül üçlü agonist olarak retatrutide için değerli bilgiler sunmaktadır. Bu yapılar, diğer ikili ve üçlü agonistlerin bağlanma modlarıyla karşılaştırıldığında, peptidin N-terminal ve C-terminal bölgeleri tarafından verilen reseptörlerin seçiciliğini vurgularken, orta bölge farklı reseptör aktivasyon aktiviteleri arasındaki dengeyi iyileştirmek için sekans optimizasyonu için fırsatlar sağlar, böylece daha iyi tek molekül teraputik ilaçlar tasarlamak için yararlı bir şablon sağlar.
Retatrutid tozu, Eli Lilly tarafından obezite tedavisi için geliştirilen deneysel bir ilaçtır. GLP -1, GLP ve GCGR reseptörleri için üçlü bir şelatör reseptör agonistidir. Faz 1 klinik çalışmalarında, ilacın diyabetik olmayan ancak obez veya obez (aşırı kilolu) yetişkinlerde ortalama ağırlığı% 24'ten fazla azalttığı gösterilmiştir. Retatrutid (Y'3437943), glikoza bağlı insülin sekretagog polipeptidi, glukagon benzeri peptit 1 ve glukagon reseptörlerinin agonistidir. Amerika Birleşik Devletleri yakın zamanda Eli Lilly'nin yetişkinlerde obezite tedavisi için zepbound'u onayladı. İlaç ayrıca yetişkinlerde tip 2 diyabet tedavisi için Mounjaro ticari adı altında satılmaktadır. Çalışmalar, karaciğer yağını azaltarak karaciğer sağlığını iyileştirebileceğini göstermiştir.
Bu nedenle, kilo kaybı sihirli ilacı ağırlığı önemli ölçüde azaltabilse de, özellikle obez olmayan insanlar için klinik olarak kullanıldığında endikasyonlara hakim olmak gerekir ve dikkatle kullanılması gerekir!